Molecular mechanisms of endothelial dysfunction: from nitric oxide synthesis to ADMA inhibition.

Endothelial dysfunction symbolizes several pathological conditions, including altered anticoagulant and anti-inflammatory properties of the endothelium, impaired modulation of vascular growth, and dysregulation of vascular remodeling. Nevertheless, this term has been used commonly to refer to an impairment of endothelium-dependent vasorelaxation caused by a loss of nitric oxide bioactivity. The clinical and scientific relevance of nitric oxide synthesis and bioavailability in endothelial dysfunction is based on the fact that it is a common factor in the pathogenesis of cardiovascular diseases. These alterations have been demonstrated in both animal models and humans, in the scope of dangerous pathological conditions such as cigarette smoking, hypertension, hypercholesterolemia, aging, diabetes, and heart failure. A decline in nitric oxide bioavailability may be caused by decreased expression of the endothelial nitric oxide synthase, a reduction of substrate or cofactors for this enzyme, alterations of cellular signaling, enzyme inhibition by asymmetric dimethyl arginine, and, finally, accelerated nitric oxide degradation by reactive oxygen species. The knowledge of the processes related to these alterations becomes of remarkable importance for understanding the generation of innovative and effective therapeutic strategies for cardiovascular diseases.

Metabolic and hemodynamic markers of endothelial dysfunction in patients with hypertension and patients with type 2 diabetes during the cold pressor test.

Leptin, a 167-amino acid peptidic hormone secreted by adipose tissue, acts mainly in the arcuate hypothalamus nucleus as a satiety signal, but given its closed connections with inflammatory and endothelial systems, a probable regulatory role in blood pressure (BP) control by interaction with nitric oxide (NO) and C-reactive protein (CRP) has also been described. The cold pressor test (CPT) is a simple test that indirectly determines endothelial dysfunction. In this work, biochemical indicators (CRP, leptin, and NO) and hemodynamic indicators (systolic and diastolic BP) were performed and evaluated in patients with hypertension, patients with type 2, and control subjects during a single CPT for assessment of endothelial dysfunction. A total of 43 subjects aged 25 to 60 years were divided into three groups: 15 healthy volunteers, 13 patients with hypertension, and 15 patients with type 2 diabetes were included in the study. A complete clinical history was obtained from each subject and a complete physical examination, including an electrocardiogram, was carried out. During the 30-minute assay, 0.9% saline solution was infused intravenously. CPT was performed to assess the cardiovascular reactivity at 15 minutes. The cardiovascular variables (systolic and diastolic BP) were measured at 0, 16, and 30 minutes. In addition, serum variables were extracted at the beginning and at the end of the experiment and statistical analysis was performed. CPT caused in all subjects a significant increase in BP and pulse. There were no significant differences in CRP or leptin in all groups, although we observed significant differences for NO (P < 0.05). Sensibility and specificity for all biochemical variables resulted in nonsignificant statistical or clinical importance as markers of endothelial dysfunction; however, a positive association was found when leptin and NO were evaluated together (sensibility, 0.2; specificity, 0.8). CRP, leptin, and NO did not show any direct or significant association with the hemodynamic variables in this study, although a relationship was observed in NO according to group and among biochemical variables when studied together.

Effect of drugs interacting with the dopaminergic receptors on glucose levels and insulin release in healthy and type 2 diabetic subjects.

Dopamine agonists play an important role in the regulation of the central nervous-cardiovascular, renal, and hormonal systems through stimulation of dopaminergic (DA1 and DA2) and alpha- and beta-adrenergic receptors. Several studies have shown that in fat and diabetic mice. The aim of the present study was to evaluate the interaction of the dopaminergic and endocrine systems by determining the effect of the dopaminergic antagonist, metoclopramide, and dopamine on insulin secretion and cardiovascular response by blockade and activation of dopamine receptors in healthy and type 2 diabetic subjects. Healthy subjects (n =15) and subjects with type 2 diabetes (n = 15) of both genders, aged 18 to 60 years, were recruited into this study. A comparative experimental design of 90 minutes was performed in which placebo (0.9% saline) was infused intravenously for the first 30 minutes followed by metoclopramide (7.5 microg/kg/min), a dopamine receptor antagonist for 30 minutes, and then metoclopramide (7.5 microg/kg/min) plus dopamine (0.5-3 microg/kg/min) for 30 minutes. The following clinical and biochemical parameters were measured at the beginning and then every 30 minutes of the experimental period (30', 60' and 90'): systolic-diastolic and mean arterial blood pressure, heart rate, serum glucose, insulin, triacylglycerides, and total cholesterol. Baseline glycosylated hemoglobin was measured and homeostasis model assessment for insulin resistance was calculated from insulin and glucose levels. Twelve-lead electrocardiograms were also obtained at these points. Dopamine infusion induced an increase in serum insulin, systolic blood pressure, and heart rate in healthy subjects but not in subjects with type 2 diabetes. Infusion of metoclopramide induced a hypotensive effect in healthy subjects, which was blunted by inclusion of dopamine in the infusion mixture. In subjects with diabetes, metoclopramide had no effect on blood pressure, but addition of dopamine raised systolic blood pressure. Neither metoclopramide nor dopamine altered significantly the lipid profile in healthy or diabetic subjects. Dopaminergic drugs increase serum insulin probably by interacting with dopaminergic receptors, but stimulation of beta-adrenergic receptors cannot be ruled out. Stimulation of cardiovascular dopamine receptors also caused modifications of hemodynamic parameters in healthy subjects, but apparently these receptors are attenuated in patients with type 2 diabetes probably as a result of endothelial dysfunction and alterations in the sympathetic nervous system sensitivity.

Homeostasis model assessment (HOMA) as surrogate insulinization criteria in patients with type 2 diabetes.

Type 2 diabetes mellitus is a metabolic disorder that results from defects in both insulin secretion and insulin action. Questions remain about when insulin therapy is indicated; thus, the aim of this study was to evaluate homeostasis model assessment beta-cell (HOMAbetacell) values as surrogate criteria for insulin therapy indication in patients with type 2 diabetes. A prospective study was performed involving 189 type 2 diabetic patients with deficient metabolic control assessed by clinical and laboratory parameters. All patients received nutritional intervention and combination therapy with metformin and glimepiride. Patients who did not respond were admitted to the next phase, which consisted of glimepiride + metformin + rosiglitazone oral therapy and revaluation after 3 months. Comparisons between responders and nonresponders in this phase were made in order to achieve differences in metabolic parameters and beta cell function. Of 189 patients studied, 150 (79.36%) were considered full responders in the first phase of this study. The remaining 39 patients were admitted in the second trial phase, in which 20 patients (51.28%) responded to triple oral therapy, while the other 19 (49.72%) required insulin therapy. Significant differences were found in fasting and postprandial glycemia (P < 0.001; P < 0.004) between the non-insulin-requiring group (200 +/- 12.0 mg/dL; 266.05 +/- 17,67 mg/dL) and the insulin-requiring group (291.5 +/- 17.6 mg/dL; 361.6 +/- 26.1 mg/dL). Likewise, significant differences were observed in homeostasis model assessment insulin resistance (HOMAIR) and HOMAbetacell values (P < 0.002; P < 0.04) between non-insulin-requiring patients (7.7 +/- 0.8; 24.5 +/- 1.3%) and insulin-requiring patients (12.6 +/- 1.2; 19.4 +/- 2.4%). Finally, significant differences were observed when comparing body mass index (non-insulin-requiring group, 29.2 +/- 0.4 kg/m, versus insulin-requiring group, 27.1 +/- 0.9 kg/m; P < 0.05). HOMAbetacell determination in clinical practice is a useful tool to determine when insulin therapy should be started for type 2 diabetic patients.

Origen étnico y enfermedad cardiovascular / Ethnicity and cardiovascular disease

La interacción entre el ambiente y la genética durante la evolución de la especie humana ha predispuesto al padecimiento de muchas enfermedades crónico-degenerativas comunes de nuestra sociedad occidentalizada. El genotipo “Thrifty”, producto de la adaptación del hombre paleolítico y neolítico al medio, se caracteriza por hiperinsulinemia sin inhibición de la gluconeogenesis, que, aunada al estilo de vida condiciona el desarrollo de enfermedades cardiovasculares (ECV). Múltiples hipótesis intentan explicar la elevada morbimortalidad por ECV en los diferentes grupos étnicos. Por ejemplo, las poblaciones afro-americanas presentan isoformas de proteínas desacoplantes relacionados con bajo gasto energético basal y metabolismo oxidativo de los ácidos grasos (AG) disminuido, así como una concentración elevada de Lipoproteína(a) y alta sensibilidad a la sal. La población asiática posee numerosos factores de riesgos cardiovasculares contrarrestados en parte por una dieta rica en PUFA´s ω-3. No obstante, los indio-asiáticos aún teniendo una dieta baja en AG saturados, presentan alta prevalencia de ECV, lo que se ha tratado de explicar por la expresión de un genotipo “Thrifty”. Las poblaciones hispánicas caracterizadas por su origen multirracial presentan alta incidencia de obesidad y diabetes relacionada a leptinorresistencia e insulinorresistencia, con hiperinsulinemia compensadora –de duración variable- que aparentemente precede a la hipertensión arterial esencial. En poblaciones indígenas norteamericanas como los Pima se observa la prevalencia más alta de diabetes a nivel mundial, sugiriéndose una conexión con el gen de la PPP1R3, niveles de TNF-α elevados e IL-6, entre otros.

Insulinorresistencia e hiperinsulinemia como factores de riesgo para enfermedad cardiovascular / Insulin resistance and hyperinsulinemia as risk factors for cardiovascular disease

La Insulinoresistencia se define como un estado metabólico en el cual los efectos periféricos titulares de la insulina se encuentran disminuidos. La resistencia a la acción de esta hormona se compensa mediante un aumento en su secreción por parte de la célula β, resultando en la llamada “hiperinsulinemia compensadora”. Desde hace varios años se ha acumulado suficiente evidencia de que la insulinoresistencia y la hiperinsulinemia están involucradas en el desarrollo de hipertensión arterial, obesidad y diabetes. Igualmente, la hiperinsulinemia esta altamente relacionada con el desarrollo de de dislipidemia caracterizada por aumento de las VLDL y TAG y una disminución de las HDL favoreciendo la aparición de ateroesclerosis. Otra de las patologías que se ha encontrado fuertemente relacionada con la hiperinsulinemia y la insulinoresistencia es la isquemia miocárdica, tanto en su génesis como en su evolución, ya que se ha demostrado que las posibilidades de supervivencia del miocito se ven reducidas por la disminución de la captación de glucosa durante el período isquémico. La hiperinsulinemia también se relaciona con la hipertrofia miocárdica, probablemente debido al efecto directo de la insulina sobre la elevación de la presión arterial, bien por incremento en la reabsorción de Na+ o por hiperactividad simpática. Finalmente, la resistencia a la insulina es muy prevalente en pacientes no diabéticos que han padecido TIA o ACV sin secuelas. Este hallazgo tiene importantes implicaciones terapéuticas si el tratamiento de esta condición es capaz de reducir la prevalencia de enfermedad cerebro-vascular y enfermedad coronaria.

Metformin plus low-dose glimeperide significantly improves Homeostasis Model Assessment for insulin resistance (HOMA(IR)) and beta-cell function (HOMA(beta-cell)) without hyperinsulinemia in patients with type 2 diabetes mellitus.

OBJECTIVE: Type 2 diabetes mellitus is characterized by insulin resistance and defects in insulin secretion from pancreatic beta-cells, which have been studied by using euglycemic/hyperinsulinemic clamps. However, it is difficult to study insulin resistance and beta-cell failure by these techniques in humans. Therefore, the aim of this study was to evaluate the effect of three different antidiabetic therapeutic regimens on insulin resistance and beta-cell activity by using a mathematical model, Homeostasis Model Assessment for insulin resistance (HOMA(IR)) and beta-cell function (HOMA(beta-cell)). RESEARCH DESIGN AND METHODS: Seventy type 2 diabetic patients were randomly assigned to one of three therapeutic regimens: (A) metformin + American Diabetic Association (ADA)-recommended diet + physical activity; (B) metformin + low-dose glimepiride + ADA diet + physical activity; or (C) ADA diet + physical activity (no drugs). Blood samples were obtained before and after the treatment to determine serum levels of fasting and post-prandial blood glucose, fasting insulin, and glycosylated hemoglobin (HbA1c), and HOMA(IR) and HOMA(beta-cell) were calculated. RESULTS: Fasting and post-prandial levels of glucose, HbA1c, and fasting insulin and calculated HOMA(IR) and HOMA(beta-cell) values before treatment were significantly higher than the respective values after treatment for all groups of patients (P < 0.01). Significant differences were also found when comparing the treatment-induced reduction in fasting blood glucose (51.8%; P < 0.01), post-prandial blood glucose (55.0%; P < 0.05), and HOMA(IR) (65.3%; P < 0.01) in patients of Group B with that in patients receiving other therapeutic options (Groups A and C). CONCLUSIONS: Metformin plus low-dose glimepiride (plus ADA diet and physical activity) is a more effective treatment for type 2 diabetes than either metformin plus ADA diet and physical activity or ADA diet and physical activity alone. Determination of HOMA(IR) and HOMA(beta-cell) values is an inexpensive, reliable, less invasive, and less labor-intensive method than other tests to estimate insulin resistance and beta-cell function in patients with type 2 diabetes mellitus.

Biología molecular de los transportadores de glucosa: clasificación, estructura y distribución / Molecular biology of the transporters of glucose: classification, structures and distribution

Hexosas como la glucosa, galactosa y fructosa cumplen funciones importantes en las células eucarióticas. Estas moléculas son incapaces de difundir directamente a través de las membranas celulares por lo que requieren proteínas transportadoras especializadas para entrar al interior celular. Dichas biomoléculas pertenecen a un grupo de transportadores constituida por 2 familias de proteínas: la familia de los Glut´s (del inglés Glucose Transporters) y la familia de los co-transportadores de sodio y glucosa. Según la información obtenida de la secuencia de aminoácidos por medio de librerías de cADN todos poseen una estructura básica similar: 12 (Gluts) o 14 (SGLT) dominios trasmembrana. Igualmente todos parecen estar glicosilados en alguna de sus asas extracelulares. En los últimos siete años ha habido un explosivo incremento en la información sobre estos transportadores, de hecho, hasta hace diez años solo se conocían 6 transportadores pero esta familia ha crecido rápidamente hasta llegar a 14 miembros para los Gluts y 6 miembros para los SGLT´s. El impacto de estos descubrimientos se hace notar cuando se analizan los procesos en los que se involucran estas proteínas: Control de la glicemia basal y post-prandial; mecanismos de absorción de la glucosa y fructosa en el intestino delgado; absorción de fructosa en los espermatozoides; reabsorción de glucosa a nivel tubular renal y yeyuno; maduración de la expresión de Glut´s en la mama en lactación; incorporación de glucosa al músculo durante el ejercicio; mecanismo sensor en la secreción de insulina y respuestas adaptativa del metabolismo energético durante estados de estrés, etc.

Fármacos de primera línea utilizados en el tratamiento de la tuberculosis / First-line drugs used in tuberculosis treatmen

La tuberculosis ha emergido como un enorme problema de salud pública en las últimas décadas. A nivel mundial es la segunda causa infecciosa de muerte después de la infección por VIH de manera que la Organización Mundial de la Salud ha estimado que cada año aparecen 8 millones de nuevos casos y más de 2 millones mueren por esta enfermedad. Los objetivos de la terapia anti-tuberculosa son asegurar la cura sin recaídas además de prevenir la muerte y evitar la transmisión de la enfermedad previniendo la aparición de cepas multiresistentes. La terapia se inicia con un esquema de múltiples drogas que evite la aparición de resistencia y destruya los bacilos tuberculosos rápidamente. La tuberculosis requiere un tratamiento prolongado, de forma que la duración mínima de la terapia está alrededor de los 6 a 9 meses utilizando como base a la rifampicina, aunque en el caso de micobacterias resistentes a la terapia antimicrobiana requerir  una duración mayor. El tratamiento estándar de la tuberculosis tiene dos fases: la de iniciación, conocida también como fase bactericida o intensiva, y una segunda fase conocida como fase de continuación o esterilizante. El objetivo de este trabajo es estudiar las drogas anti-tuberculosas utilizadas en la terapia farmacológica estándar de esta enfermedad.

Tratamiento farmacólogico de la obesidad: presente, pasado y futuro / Treatment pharmacologic of the obesity: present, past and future

La obesidad es una enfermedad endocrino-metabólica caracterizada por excesiva acumulación de grasa en el tejido adiposo. La importancia en el estudio y tratamiento de la obesidad, radica no sólo en la alta incidencia de ésta patología en los últimos años, sino el alto riesgo en salud que ésta implica. El objetivo del tratamiento es revertir el balance energético positivo, y mejoramiento de las co-morbilidades asociadas, mediante la reducción de la ingesta de alimentos y el aumento del gasto energético. Los pilares de la terapéutica son modificar la conducta, dieta y ejercicios. Sin embargo estas no son herramientas que garantizan el mantenimiento de la pérdida de peso a largo plazo sin efecto rebote. Los fármacos constituyen una herramienta empleada en asociación con los anteriores y no como única medida. Los fármacos para el tratamiento de la obesidad, se clasifican en aquellos que reducen la ingesta de alimentos (agentes noradrenérgicos, serotoninérgicos y duales), disminuyen la absorción (orlistat) y los que incrementan la termogénesis (efedrina y cafeína). En la actualidad sólo sibutramina y orlistat se vislumbran como las únicas drogas cuya seguridad y eficacia demostrada permiten su aplicación clínica a largo plazo (2 años). Los avances en el estudio del balance energético y su regulación han postulado nuevos blancos para la fabricación de futuros fármacos más espec¡ficos y eficaces como los antagonistas de receptores endocanabinoides.

Enfermedad periodontal como factor de riesgo para la aterosclerosis / Periodontal disease with risk factor for the atherosclerosis

La asociación entre enfermedad periodontal y la aterosclerosis ha sido sustentada gracias a varios postulados en los cuales proceso inflamatorio característico de ambas entidades pudiera ser el nexo que explique por que es frecuente que estas patologías compartan rasgos patogénicos, clínicos, y fisiopatológicos. La asociación propuesta entre ambas está ligada a los efectos sistémicos de los lipopolisacáridos bacterianos liberados en el sitio de inflamación periodontal viajando por vía circulatoria para anclarse en el sub-endotelio de la íntima lo cual conduce a la sobre-expresión de moléculas de adherencia por parte de la célula endotelial, permitiendo la fijación y la entrada de monocitos al sub-endotelio. Esta interacción estimula la unión de los LPS a receptores específicos en la superficie de los monocitos y macrófagos desencadenando la liberación de citoquinas como el TNF-& e interleuquina-1 quienes amplifican la respuesta inflamatoria inicial. Además de ocasionar disfunción endotelial, infiltración laucocitaria y profileración de células musculares lisas, todos elementos característicos del fenómeno aterogénico. Los tóxicos bacterianos como los LPS, ácidos orgánicos de bajo peso molecular, aminas y leucotoxinas inician y perpetúan una serie de eventos inmunológicos en el hospedador que pueden ser divididos en fenómeno de tipo local como la enfermedad periodontal y distancia fenómeno aterogénico

Homeostasis model assessment (HOMA) en pacientes diabéticos tipo 2 / Homeostasis model assessment (HOMA) in patients diabetic tipe 2

En la actualidad, no existe discusión sobre el impacto de la insulina-resistencia sobre el inicio y desarrollo de la diabetes tipo 2. Muchos han sido los métodos utilizados para valorar la insulino-resistencia, siendo el "Gold Standard" el Clamp Euglicémico-Hiperinsulinémico. Sin embargo, lo costoso y poco práctico de este método ha dado el impulco para el desarrollo de nuevas técnicas para la estimación de la sensibilidad insulínica a través de modelos matemáticos como el HOMA, (siglas de "homeostasis model assessmenty"). El propósito de este estudio fue evaluar la función pancreática y la resistencia a la insulina mediante el HOMA en dos grupos de individuos con edades equivalentes. El primer grupo estaba integrado por 25 individuos diabéticos tipo 2 con mal control glicémico y el segundo grupo (grupo control) estaba constituido por individuos adultos sanos. Las concentraciones plasmáticas de glucosa para los diabétidos y los individuos sanos fueron de 11,44 ¤ 0,95 mmol/l y 4,80 ¤ 0,08 mmol/l respectivamente, (p<0,001), mientras las concentraciones plasmáticas de insulina en ambos grupos no fueron estadísticamente diferentes (16,83 ¤ 0,76 y 15,94 ¤ 1,71 µUl/ml). Con relación a los valores de HOMA-IR se encontró diferencia significativa entre ambos grupos 8,64 ¤ 1,39 en diabéticos y 3,65 ¤ 0,21 en el grupo control (p<0,01), en tanto que la aplicación del HOMA á-cell resultó igualmente en diferencias significativas entre ambos grupos 269,68 ¤ 10,98 en el grupo control y 59,73 ¤ 9,92 en diabéticos tipo 2 (p<0,001). Nuestros resultados muestran que el HOMA es una herramienta util, rápida y precisa para la cuantificación de la función de la célula Beta y la sensibilidad a la insulina de los tejidos periféricos en la práctica diabetológica diaria. Su bajo costo así como su sensibilidad apoyan su aplicabilidad en estudios en grandes poblaciones

La trimetazidina disminuye la glicemia basal en ratas con hiperglicemia de ayuno / Trimetazidine lessen the glicemic basal in rats with hyperglicemic of fasting

La Trimetazidina (TMZ) es un fármaco con propiedades cardioprotectoras utilizado en la cardiopatía isquémica aguda y cronica. Su efecto deriva del bloqueo del transporte de ácidos grasos de cadena larga al interior de la mitocondria de la célula miocárdica por inhibicion de la carnitina-palmitoil-transferasa. 1. Existe evidencia clínica que apoya la posibilidad de que la TMZ sea capaz de mejorar la triperglicemia de ayuno en los pacientes diabéticos. Por esta razon, el objetivo del presente estudio fue determinar el efecto de la TMZ sobre la glicemia en ayuno de ratas Sprague-Dawley con pesos comprendidos entre 300-400 g., y cuyas glicemias basales fueron mayores o iguales a 126 mg/dl, recibiendo agua y alimento "ad libitum" y tratamiento con TMZ a razon de 1 mg/Kg/12 horas durante 30 días. Previo ayuno de 12 horas se obtuvo una muestra de sangre a los 30 días de estar recibiendo el tratamiento ultimo día de tratamiento) y otra, 15 días después de la conclusion del mismo, con la finalidad de determinar la concentracion de glucosa plasmática. La glicemia en ayuno luego de 30 días de concentracion de glucosa plasmática. La glicemia en ayuno luego de 30 días de administracion de TMZ disminuyo significativamente de 141,27 ¤ 3,31 mg/dl hasta 120,90 ¤ 5,84 mg/dl (p<0,01). Quince días después de finalizado el tratamiento se observó un incremento de la glicemia basal desde 120,90 ¤ 5,84 hasta 137,09 ¤ 7,08 mg/dl (p<0,05). La TMZ mejoraría la utilización de la glucosa a través de la activación de la vía glucolítica en la célula muscular y hepática mejorando así el estado hiperglicémico en ratas diabéticas tipo 2

Comportamiento del perfil lipídico en una población indígena cerrada de la Sierra de Perijá / Behaviour of the perfil lipidic in a population indigen closed of the Sierra de Perija

Estudios como el de Ascardio y Proyecto Venezuela demostraron la homogeneidad de los resultados del perfil lipídico dentro del país. A través de estos se concluye que los niveles de TAG en la poblacion urbana son superiores a los considerados como normales y las HDL se encuentran a una concentracion sub-optima, lo que en conjunto se considera como un perfil de alto riesgo para aterosclerosis. El proposito de esta investigacion fue estudiar el perfil lipídico de una poblacion cerrada de la Sierra de Perijá de la etnia Barí, la cual presenta una incidencia extremadamente baja de coronariopatías. Para este fin se tomo una muestra de sangre después de ayuno de 12 horas a 67 individuos adultos de un total de 130 de la localidad, para la determinacion del perfil lipídico a traves de metodos enzimáticos y espectrofotométricos. La concentracion promedio de CT fue de 157 mg/dl, TAG de 128 mg/dl, HDL-col de 41,89 mg/dl LDL-col de 141 mg/dl y Colesterol de lipoproteína de muy baja densidad (VLDL-col): 25,64 mg/dl. Nuestros resultados indican que esta poblacion presenta bajas concentraciones séricas de CT, LDL-col y TAG y concentraciones mayores de HDL-col comparadas con la poblacion urbana, lo que puede explicar la baja incidencia de cardiopatía isquémica en esta poblacion